吕蒙最出色的表现，也是他最受非议的一战，就是他临死前的力作，奇袭南郡。吕蒙谋取南郡之心早而有之，他向孙权进言：“（今）征虏守南郡，潘璋住白帝，蒋钦将游兵万人，循江上下，应敌所在，蒙为国家前据襄阳，如此，何忧於操，何赖於羽？且羽君臣，矜其诈力，所在反覆，不可以腹心待也。今羽所以未便东向者，以至尊圣明，蒙等尚存也。今不於强壮时图之，一旦僵仆，欲复陈力，其可得邪？”首先他说明了当时以孙权的势力，已经可以依靠险要独力抗衡曹操，不必依赖关羽；然后指出了刘备、关羽多次反复强取巧夺别人地盘，必定是孙权心腹之患，理应趁关羽荆州军羽翼未丰而铲除之，否则后患无穷。孙权听后，觉得很有道理，但当时曹军在徐州军队不多，可以谋取之，而攻击关羽，必定要付出相当沉重的代价。吕蒙反对此建议，说“徐土守兵，闻不足言，往自可克。然地势陆通，骁骑所骋，至尊今日得徐州，操后旬必来争，虽以七八万人守之，犹当怀忧。不如取羽，全据长江，形势益张”。他认为以当时的徐州的守军，前去攻打，不会很困难，但徐州地势平坦，有利于曹军骑兵作战，倘若曹操亲自引军来攻，虽有7、8万大军防守，还是显得势单；与其放几万大军在徐州，不如取荆州关羽，全据长江，这比取淮南、徐州更加有利。吕蒙之言不假，徐州无险可守，很难防守曹军攻击，南方水网比较多，孙军训练，很大程度都是训练水战，陆战单兵战斗力、协作技巧远远不如北方的曹操军，吕蒙多次与曹操军交手，必然深韵此道，故扬长避短，谋取同处南方的关羽；还可以扼守长江天险，防止蜀中军队乘南方空虚沿江而下，偷袭吴腹部。孙权听后，大为赞赏，鲁肃死后，马上让吕蒙代之，进驻陆口，并着手制订夺取南郡计划。 
吕蒙上任后，积极收集关羽的资料，并加紧策划，等待时机来临。公元219年，关羽留部分军队防守后方，自己亲统大军攻击襄樊，为了有效防止吕蒙偷袭，沿江设置烽火台，一旦吕蒙有所行动，马上回师。吕蒙知道这一情报后，明白关羽是在担忧自己偷袭，于是借口病危（当时吕蒙应该已到中后期，离死亡不会很远），让威名未著但很有才华的陆逊代替自己督陆口。陆逊一到陆口，马上写信给关羽，大加吹捧；关羽虚荣心得到了最大限度的满足，加上前线樊城吃紧，于是又从后方征调部分军队到前线。而吕蒙则在建业和孙权加紧策划，推敲计划的每个细节，后关羽乘水势破于禁，得俘虏20000多人，兵粮不足，擅自取用屯放湘关的孙刘共同所有的粮食；吕蒙、孙权知道后，马上出兵。吕蒙至寻阳(今湖北黄梅西南)，将战舰伪装成商船，兵士扮为商人，昼夜兼程。至公安，迫蜀守将傅士仁归降，继用傅士仁劝降了江陵守将糜芳，并厚待关羽将士眷属，释放关羽俘获的魏军将士，抚慰百姓。同时，令陆逊进至夷陵，西防刘备。曹操于孙权出兵同时，增兵解曹仁围，迫退关羽，并令诸将不要追击，放其还军斗孙权军，使之互相削弱。关羽于途中获悉江陵失守，救之不得，奔走麦城(今当阳东南)。孙权遣军围城，关羽潜逃，被俘杀。