没过多久，荆州局势紧张，曹操终于正式任命曹仁为征南将军，兵屯樊城。再次出任荆州的守护神。这时候的曹仁已经是成功军人的典范了，公元218年四月代郡，上谷地区的少数部落乌丸反叛。曹操派自己的“黄须儿”前去征讨。太子曹丕写信给曹彰要他以曹仁为榜样。不多久，也就是同年十月宛城守将顺应民意起兵造反，并造成一定影响。明显不给这荆州地区一把手面子。曹仁亲自率军从樊城出发，包围宛城。在次年春正月攻破宛城，并将侯音处死。又给自己的军功本上划上一笔。平乱后的曹仁继续回到樊城驻扎镇守荆州，以对抗日益壮大的蜀国头号大将关羽。关羽在荆州蠢蠢欲动，窥视襄樊。一场大战看来是不能避免了。

终于，一直在荆州厉兵秣马的关羽开始行动了。 建安二十四年（219年）七月，关羽趁曹操主力分别于西线于刘备对峙，于东线防御孙权攻合肥，此时南线荆州地区空虚。突然发动攻，以迅雷不及掩耳之势，亲率大军进攻樊城。消息传到曹操处，曹操立刻派汝南太守满宠援助曹仁，而后又遣于禁等七军三万余人以助曹仁。于禁到达樊城后与曹仁部下庞德驻扎樊城以北地势稍低处，和曹仁为犄角之势。形势一下子对曹仁有利起来，毕竟现在曹军人数上有优势。

哪料到，关羽是带了家伙来的，关羽久在荆州，对荆州地区的地理情况以及气候十分熟悉。他这次攻打樊城带了许多舟船，就等着发大水呢。果然，八月份天降暴雨不断，汉水暴涨。于禁庞德毫无准备，只有往高处跑了。但关羽哪会放过他们，乘船猛攻，北方士兵本来就没见过这场面，士气低落。这三万人被围困在大堤上无计可施。还要面临关羽水军的猛烈进攻。于禁为了保全这三万士兵选择投降。庞德死战被擒杀。

这一下局势又倒向关羽了，曹仁所驻的樊城只有几千人，而樊城也被淹的够戗，水都涨到离城墙不到数迟高的地方了。关羽清除了樊城周围的曹军后，马上回头包围樊城，乘船对樊城进攻。围城数重，内外断绝，樊城粮食将尽，危在旦夕。另一方面还派兵进攻樊城上游的襄阳守军，以防止援军来救。又派小股力量渗透进颖川地区活动。由于关羽短时间消灭于禁，围困樊城。名声大噪。于是北方震动，许昌周边地区的县民孙狼杀当地的官吏造反响应关羽。这下不得了，曹操有点慌了手脚，连救曹仁都没想，先想着迁都避开关羽的锋芒了。

好在司马懿，蒋济及时劝谏。曹操回过神来，马上派徐晃从宛城带兵南下救曹仁（这是第二拨了）。也许是关羽太强了，徐晃的援军在到达离偃城西北十里的阳陵陂后竟然“以所将多新卒，以羽难与争锋”不敢继续前进。无奈曹操又派将军徐商、吕建等援助徐晃。但是此时，曹魏群情汹汹，皆以为曹操如不亲征，曹仁、徐晃等必败。所以曹操自洛阳南下，欲亲征关羽，驻军摩陂。此处距许昌45公里。曹操驻此，实际上一则为镇慑北方，捍卫都城安全，再则遥控襄、樊前线战事。曹操驻军摩陂后，又接连遣殷署、朱盖等十二军诣晃助阵。仍恐徐晃等军为关羽所破，又密令驻守在居巢防吴的张辽军，以及衮州剌史裴潜、豫州剌史吕贡等率军赶救曹仁。可见曹仁在曹操心目中的重要性。

回过头来说曹仁，前面已经说过樊城内外断绝，粮草也将耗尽。情况比当年的江陵危急不知道多少倍，又是一场艰苦的防守战。曹仁曾经有过放弃樊城的念头，没办法，这情况是个正常人都会有这样的打算。辅助守城的汝南太守给曹仁讲事实，摆道理的说了一通后。曹仁考虑到樊城的重要性，再加上听说援军将至。激起万丈雄心。亲自激厉部下（估计是许诺了重金，美女，官爵什么的，从古至今都流行这个）并且和满宠将所骑的白马沉到水里表示出和樊城共存共亡的态度。长官如此，士兵怎么能不卖命。于是樊城上下群情激奋，拼死抵抗。

俗话说“横的怕冲的，冲的怕不要命的。”关羽这再冲也对这边不要命的没什么办法，虽然不断的乘船猛攻（说实话，这坐着大船去攻大原本是陆地上的城池真有点不可思议），在遭到顽强抵抗后一时也没有太大办法，只能对樊城继续保持包围状态。正在此时，徐晃的部队已经开到了樊城以北五里的偃城。关羽于是亲率主力北上，留下部分兵力继续围困樊城，樊城压力稍减。关羽在俘虏三万曹军后，粮食是个大问题。关羽这个人比较自傲，遇什么事总不和别人商量。军中无粮，关羽也急，于是擅自动用孙权在湘关的粮食补充军粮。消息传到孙权那，把孙权给气毛了。本来还挺犹豫着要收拾关羽，这下是更加坚定了他的信心。于是一面命令吕蒙偷袭江陵，一面向曹操称臣欲联合破关羽。曹操有多聪明，马上把消息同时透露给曹仁和关羽。关羽知道这情形，也没心思打下去了，迅速撤退。曹仁那边也是欢呼雀跃，加上洪锋已过，水也退了，围兵也撤了。这被围了许久的将士一个个摩拳擦掌准备趁胜追击出出心中这口恶气，曹仁和他的参军赵俨认为孙权主要是针对关羽，假如深入追击会使孙权重新调整战略目标，于是命令部下不予追击。命令刚下，曹操的不准追击的军令就到了。真是英雄所见略同。果然孙权全力对付关羽并将关羽擒杀。樊城之战结束。战火不断的荆州又一次在曹仁的镇守下稳稳的控制在曹操的手里。