曹操死后，曹丕继位。他一上台就给自己的叔叔辈升官，夏侯敦做大将军，曹仁做车骑将军。曹仁因为数次镇守荆州，便被授命驻军在宛城统领荆州，扬州，益州军事（相当于一个大型的军区总司令）。想不到孙权居然打起了襄阳的主意，趁曹丕忙着登基派部将陈邵进兵占据襄阳。车骑将军不是白当的，曹仁对付陈邵还不是一盘小菜。轻而易举攻下襄阳，这已经是第三次在荆州地头上扬威了。曹丕马上派使者当即任命曹仁为大将军（将军的最高级别，专管讨伐各方的，就一职位，没第二个）。大将军还没当几天，讨伐的任务就来了。冯翊郡山贼郑甘可能是太不习惯太平日子，降而复反。曹仁理所当然的对其进行讨伐，又是一盘小菜，郑甘的脑袋就是曹仁的军功章。顺利完成上头交给的任务后，曹仁加封大司马（全国最高军事长官，一人之下，万人之上）。这个时候东线大将张辽去世，曹仁便驻军合肥，督征东大将军曹休展开东线战事。

公元222年九月，魏吴进一步交恶。曹丕不顾大臣反对亲自督三路大军伐吴。孙权也不甘示弱，积极调动部队，沿江部署，并新任朱桓接替刚去世的周泰为濡须督。次年二月，曹仁统中路大军数万步骑进攻濡须，这也是曹仁军事生涯中的最后一次行动了。年事已高的曹仁已经不能亲临战场前线，只能坐在中军帐指挥调度大军的行动。也许是一生中胜绩无数，曹仁并不把年轻的濡须督朱桓放在眼里。曹仁先是采用声东击西的战术，引朱桓分兵救援羡溪，自己亲率大军急攻濡须。等到朱桓明白上当后曹仁大军已经开到距濡须七十里的地方，要追回羡溪的兵力已经来不及了。而朱桓只有五千士兵守濡须。曹仁的确低估了朱桓，朱桓在大敌当前的时候从容调度士兵守城，并主动示弱引诱曹军进攻。曹仁的声东击西战术成功后可能有点飘飘然了，认为濡须没有什么防御能力，可以轻易拿下。于是派遣自己的儿子曹泰率军进攻，并且派遣部将常雕，诸葛虔，王双另率一部从水路偷袭朱桓后方家属区。自己则带一万人留守囊皋给儿子做后盾。整个作战方案看似天衣无缝，但随军的蒋济看出破绽，苦谏曹仁。曹仁不以为然，继续执行作战方案。结果朱桓一面分兵将偷袭的常雕等人击溃，一面以逸待劳抗拒曹泰，曹泰久攻不下只好放火烧了自己的军营撤退。两路人马均败，羡溪救兵也已回到濡须，曹仁的军事生涯中最后一次军事行动以失败告终。濡须一役作战时机不成熟，准备不充分以及仓促进攻都是失败的关键（这都是曹丕的错），但曹仁不能逃脱轻敌和用人不当的关系。不能不说是一个遗憾的结果。曹仁未能给自己完美的军事生涯划上一个完美的句号。

这一年，曹仁去世，享年五十五岁。曹仁在东汉末年的军事舞台上活跃了将近四十年，亲身经历了东汉王朝的颠覆及三国鼎立局势的形成。四十多年的战争洗礼使曹仁从一个少时行为不检点的懵懂少年转变为一个严于治军，奉公守法的军人典范，最终成为三国一代名将。